2-qism. Sog‘lik uchun: tibbiyotning beshta zamonaviy yo‘nalishi nimadan boshlandi va qanday natijalarga olib keldi? to’liq malumot oling

Maqolaning 1-qismini bu yerda o‘qing → sinaps.uz/maqola/17766/

Dori vositalarining rivojlanishi — aspirindan CAR-Tʼgacha

1897-yilda Bayer xodimi Feliks Xoffman majnuntol qobigʻidan ajratilgan salitsil kislotasining kimyoviy barqaror shaklini ajratib oldi. Ushbu modda uzoq vaqtdan beri terapevtik xususiyatlari bilan mashhur edi, ammo uning kimyoviy jihatdan sof va barqaror shakli faqatgina atsetilatsiya yoʻli bilan olindi. 1899-yil 6-martda Bayer “Aspirin” savdo nomi ostida atsetilsalitsil kislotasiga asoslangan dorini roʻyxatdan oʻtkazdi.

“Aspirin”ning dastlabki koʻrinishi, 0,5 grammdan 20 ta tabletka / Nikolay Komarov

Aspirinning isteʼmolga kiritilishi kichik molekulalar odatda organik sintez mahsulotlari boʻlgan, birinchi avlod dori vositalarining boshlanish davrini belgilab berdi. XX asrda shifokor va kimyogarlarning birgalikdagi saʼy-harakatlari tufayli minglab mana shunday molekulalar turli xil kasalliklarni davolovchi dori sifatida sintez qilindi. Biroq asr oxiriga kelib, odamlarning infeksiyalardan ommaviy ravishda nobud boʻlishi toʻxtab, ularning umr koʻrish davomiyligi rekord darajada oshdi. Endilikda nogironlik va oʻlimning asosiy sababchilari boʻlmish onkologik va neyrodegenerativ kasalliklarni davolashda yangi yondashuvlar kerak boʻla boshladi.

Saraton kasalligini davolash uchun koʻplab kichik molekulalar muomalaga kiritildi. Ularning aksariyati kimyoterapiyaning oltin standartiga aylandi. Kimyoterapiya dorilarining har bir sinfi paydo boʻlishi bilan koʻproq va yanada koʻproq xavfli oʻsma turlarini davolash yoki hech boʻlmaganda ularni nazoratga olishga erishilganiga qaramay, bu muvaffaqiyat asta-sekin rivojlanishdan toʻxtay boshladi. Deyarli barcha maʼlum maqsadlar allaqachon taftish qilingan, yuz minglab molekulalar sintez qilingan va biologik faollik borasida sinovdan oʻtkazilgandi.

Biroq XX asrning ikkinchi yarmida birinchi avlod dori vositalarining rivojlanishi bilan bir yoʻnalishda ikkinchi — murakkab oqsil molekulalari, keyinchalik rekombinant oqsillar bilan ifodalangan biologik mahsulotlar paydo boʻldi. 1982-yilda Eli Lilly kompaniyasi birinchi genetik muhandislik biologik preparati — inson insulinini namoyish etdi. U oshqozon tayoqchalari hujayralari tomonidan ishlab chiqarilgan boʻlib, doriga shu turdagi tegishli gen kiritilgan. 1989-yilda FDA CHO (Xitoy ogʻmaxoni tuxumdoni) hujayra tizimining sutemizuvchilar hujayralari muhitida shakllantirilgan inson eritropoetiniga (qizil qon hujayralari ishlab chiqarishni ragʻbatlantiruvchi gormon) asoslangan preparatni tasdiqladi. Ushbu muhitda antitanachalar kabi murakkab molekulalarni ishlab chiqarish mumkin boʻldi.

Monoklonal antitanachalarga asoslangan preparatlar saratonni davolashda yana bir yutuqqa erishishga imkon berdi. Ushbu sohadagi birinchi ulkan yutuq 1998-yilda koʻkrak bezi saratonining agressiv shaklini davolash uchun tasdiqlangan.

Yaqinda immunitetning nazorat nuqtalariga (qisqacha nazorat nuqtalari ingibitorlari deyiladi) qarshi antitanachalarni ishlab chiqarganlik uchun Nobel mukofoti berildi. Bu molekulalar immunitet tizimi hujayralarining “tormozlarini”, aniqrogʻi, uning asosiy tayanch nuqtalari T-limfotsitlarni bloklaydi. Natijada limfotsitlar ilgari immunitet tizimini aldab oʻtishga muvaffaq boʻlgan oʻsimta hujayralarini taniy boshlaydi. Soddaroq qilib aytganda, ushbu turdagi dori vositalarini qoʻllash tananing saratonga qarshi immuniteti faollashishiga olib keladi. PD-1 oqsiliga qarshi antitanachalar kabi dorilar agressiv melanoma bilan ogʻrigan bemorlarning omon qolish darajasini bir yarim baravarga oshirdi.

Ushbu turdagi dorilar immunoterapiya deb ataladigan sohaga tegishli. Keyinchalik tibbiyotning ushbu sohasida uchinchi avlod dorilari — hujayra terapiyasi preparatlari paydo boʻladi. Saratonni davolash jarayonida CAR-T texnologiyasini esdan chiqarmaslik kerak. Bu texnologiya ximerik antigen retseptorlari boʻlgan limfotsitlarni oʻzida jamlaydi. Ushbu texnologiya jarayonida bemordan oʻziga tegishli limfotsitlar olinadi, ular maʼlum bir oʻsimta belgisini tanib olish uchun oʻrgatiladi va oʻzgartirilgan holda qonga qayta yuboriladi. CAR-T limfotsitlari miyeloma yoki oʻtkir limfoblastik leykemiya kabi qon saratoni kasalliklarini davolashda haqiqiy yutuq boʻldi. Leykemiya holatida ushbu turdagi birinchi “rasmiy” hujayrali dori vositalari bemorlarning omon qolish darajasini 30 foizdan 80 foizga oshirdi. FDA bu preparatni 2017-yilda tasdiqdan oʻtkazdi.

Oʻzgartirilgan limfotsitlarning ximerik retseptorlar bilan taʼsir qilish tamoyili / Veyan Zhao va boshqalar / EBioMedicine nashri, 2020-yil

Onkologiyaning eng innovatsion sohalaridan biri bu — aniqlik yoki shaxsiylashtirilgan tibbiyot. Kasalliklarni davolashga bunday yondashuv maʼlum bir oʻsimtaning genetik tahliliga asoslanadi va oʻsimta transformatsiyaning sababini bartaraf etishga qaratilgan preparatni tanlash imkonini beradi. Shu tariqa, davolashdan maqsad oʻsimtaning oʻzi emas, balki uning oʻsishi va tarqalishiga sabab boʻlgan onkogen omil (maʼlum bir mutatsiya) boʻladi. Bunday holda shishning qayerda joylashgani muhim emas. Hozirda maʼlum bir oʻsimtaning biokimyoviy xususiyatlarini nishonga olishga imkon beradigan koʻplab maqsadli dorilar mavjud. Bizning “Individual ravishda boshqariladi” nomli maqolamizda genetik tashxis qoʻyish va maqsadli dori vositalari haqida koʻproq maʼlumot olishingiz mumkin. Bayer, shuningdek, maʼlum genlarning sintezi bilan tavsiflangan, oʻtkir oʻsmalari boʻlgan bemorlarni davolash uchun dori-darmonlarni ham ishlab chiqmoqda.

Hujayra terapiyasi haqida gapirganda saraton kasalligini davolash usullaridan biroz chekinib, regenerativ tibbiyotni esga olishimiz kerak. Bu soha uchinchi avlod dori vositalarining koʻplab klinik sinovlari toʻplangan sohadir. Ushbu sohadagi tadqiqotchilar tanadagi baʼzi jarayonlar, toʻqimalarni stvol hujayralari yoki avvalroq probirkada neyronlar yoxud yurak mushaklari hujayralari kabi boshqa turdagi hujayralarga aylantirilgan stvol hujayralari yordamida tiklashga harakat qilmoqda.

Bu sohadagi hujayra terapiyasi koʻp jihatdan Sinyi Yamanaka kashfiyotiga tayanadi. U 2007-yilda voyaga yetgan differensiatsiyalangan hujayralarni, agar ularda toʻrtta oʻziga xos genlar ifodalanadigan boʻlsa (“Yamanaka omillari” deb ataladi), “bolalik davriga”, yaʼni ildiz hujayra holatiga qaytarish mumkinligini koʻrsatdi. Bunday “yoshlikka qaytarilgan” hujayralar induksiyalangan plyuripotent stvol hujayralari (IPSH) deb ataladi. Ularning afzalligi shundaki, hujayralar birinchi navbatda embrion materialni talab qilmaydi. Ikkinchidan, maʼlum bir bemorning hujayralari (masalan, teri hujayralari) olinishi va ular laboratoriya sharoitida dori vositasiga aylantirilishi mumkin.

Bu qanday amalga oshirilishini Bayerʼning Parkinson kasalligini davolashda qoʻllaydigan usuli misolida hikoya qilamiz. Preparat IPSHʼdan olingan dofaminergik neyronlar boʻlib, bemorlarga jarrohlik yoʻli bilan qobiq deb ataladigan tuzilishga joylashtiriladi. Keyin qobiqda neyronlarning ildiz otishi va dofamin ishlab chiqarishni boshlashi kutiladi. Dofamin yetishmovchiligi bemorda kasallik rivojlanishiga olib kelgan boʻladi. 2021-yilda Bayerʼga tegishli BlueRock Therapeutics kompaniyasi oʻn nafar bemorni qamrab oladigan klinik sinovlarning birinchi bosqichini boshladi.

Gen terapiyasi — virusdan antivirusgacha

Ushbu boʻlim avvalgisi bilan chambarchas bogʻliq, chunki CAR-T turidagi dorilar bir vaqtning oʻzida gen terapiyasi boʻlimi faoliyatini ifodalaydi. Bemorlardan olingan hujayralar gen muhandisligi jarayonidan oʻtadi. Ushbu yondashuv Ex vivo gen terapiyasi deb ataladi (oʻzgarishlar butun genomga emas, balki faqatgina organizmning qolgan qismidan ajratilgan baʼzi hujayralarga kiritiladi). Shunga qaramay, klassik gen terapiyasi koʻpincha tanadagi gen funksiyasining yetishmasligini (koʻpincha mutatsiya natijasida) tashqaridan taʼsir koʻrsatish orqali tiklanishini anglatadi.

Bunday imkoniyat Uotson va Krik DNK tuzilishini kashf etganidan 20 yil oʻtgach jiddiy ravishda muhokama qilina boshlandi. 1972-yilda amerikalik olimlar Teodor Fridman va Richard Roblin Science jurnalida odamning irsiy kasalliklarini davolash imkoniyatlari va natijada paydo boʻladigan axloqiy kasalliklar muhokama qilingan maqolani chop etdi. Bunday ishni amalga oshirishdan maqsad, viruslar biologiyasini oʻrganishdagi yutuq va virusli vektor yordamida DNKni inson hujayralariga kiritish mumkinligini koʻrsatish edi.

Ushbu tasvirdagi vektorlar genlarni jigar hujayralariga yetkazish uchun ishlatiladi / Karlos G. Moskozo va boshqalar / Genes nashri, 2020-yil

Biroq DNK ketma-ketligini aniqlash va ularni koʻp miqdorda ishlab chiqarishning samarali usullarisiz bu gʻoyani amalga oshirish mumkin emas edi. Shunga qaramay, bu muammolar tez orada hal qilindi. 1977-yilda Frederik Senger DNKdagi nukleotidlar ketma-ketligini oʻqishning samarali usulini taklif qildi. 1983-yilda esa biokimyogar Keri Mullis polimeraza zanjiri reaksiyasi (PZR) usulini ixtiro qildi. Bu esa kerakli DNK ketma-ketligini qayta koʻpaytirish imkonini berdi.

Ketma-ketlikning gel fragmenti / Jon Shmidt

Birinchi rasmiy gen terapiyasi boʻyicha sinovlar 1990-yilda Qoʻshma Shtatlarda oʻtkazilgan va Ex vivo tajribasiga asoslangan. Adenozindezaminaza (ADA) fermenti tanqisligidan aziyat chekkan ikki qizchaning limfotsitlari olinib, virus yordamida oʻzgartirilib, bemorlarga genning ishchi nusxasi joylashtirgan. Ushbu yoʻnalishning rivojlanishi 1999-yilda virusli vektorga boʻlgan oʻtkir reaksiya natijasida vafot etgan bemorning oʻlimi sababli toʻxtatildi. Shunga qaramay, 2003-yilda Xitoyda “Genditsin” nomli gen-terapevtik preparati tasdiqlangan boʻlib, u inson onkosupressori boʻlgan p53ʼga integratsiyalangan genga ega adenovirus hisoblanadi.

2019-yilga kelib, gen terapiyasi bilan bogʻliq boʻlgan 22 ta dori allaqachon tasdiqlangan edi. Bularga yuqorida aytib oʻtilgan “Kumriah” preparati va uning muqobillari hamda gen faolligini bostirish uchun RNK aralashuvi usulidan foydalanilgan mahsulotlar, shuningdek, yoʻqotilgan gen funksiyasining oʻrnini bosuvchi genni tashuvchi vektorlar kiradi. Yana yuzlab mahsulotlar klinik sinovlardan oʻtkazilmoqda. Ularning aksariyati saraton yoki noyob irsiy kasalliklarni davolashga qaratilgan (bunday kasalliklar yetim kasalliklar deyiladi). Shunga qaramay, neyrodegenerativ kasalliklar kabi ijtimoiy ahamiyatga ega boʻlgan patologiyalarga qarshi kurash ham olib borilmoqda.

Jumladan, Bayerʼning AskBio kompaniyasi Parkinson kasalligini davolash uchun gen terapiyasi klinik sinovini boshlagan. Sinovning bir qismi sifatida bemorlarning miyasiga glial neyrotrofik omil GDNF genini tashuvchi adenovirus yuboriladi. Preparatning vazifasi dopaminergik neyronlarning vazifalarini qoʻllab-quvvatlash va oʻlimning oldini olishdan iborat.

Gen terapiyasi mavzusini davom ettiradigan boʻlsak, viruslardan farqli oʻlaroq genomga baʼzi ketma-ketliklarni kiritibgina qolmay, balki genlarning mutant nusxalarini toʻgʻrilaydigan genni tahrirlash boʻyicha yangi usullarini eslab oʻtish joiz. XXI asrning “haqiqiy farzandi” deb nom olgan CRISPR-Cas usuli birinchi marta inson hujayralarida 2012-yilda qoʻllangan va 2020-yilda buning uchun Nobel mukofoti berilgan.

Oʻsha vaqtdan beri bu usul (bu haqda koʻproq maʼlumotni mana shu yerdan olishingiz mumkin) inson embrionlarini tahrirlash uchun ishlatilgan (tajriba jiddiy xalqaro janjalni keltirib chiqardi). Shuningdek, u koʻplab genetik muhandislik laboratoriyalarida odatga aylandi va allaqachon klinik sinovlarning bir qismi sifatida biomeditsinada qoʻllanmoqda. Masalan, 2019-yilda u saraton kasalligini davolashda Ex vivo usulida ishlatilgan, 2020-yilda irsiy koʻrlik kasalligi bilan ogʻrigan bemorning koʻziga redaktor gen kiritilgan va yaqinda birinchi marta inson limfotsitlaridan OIV DNKsini kesib olish uchun tomir ichiga yuborilgan.

Genetik muhandislikdan foydalanishga asoslangan holda yuqorida sanab oʻtilgan barcha “uchinchi avlod” dorilari hali amaliyotga toʻliq kiritilmagan yoki juda qimmat va shuning uchun oddiy odamlar ulardan foydalana olmaydi. Biroq genetikaning jadal rivojlanishi natijasida gen diagnostikasining arzon va ishonchli usullari ishlab chiqildi. Ulardan kelajakda ota-ona boʻlmoqchi boʻlayotganlar (bolada genetik jihatdan aniqlangan kasalliklar yoʻqligiga ishonch hosil qilish uchun), kriminologlar (otalikni aniqlash testlari), onkologik bemorlar (maqsadli dorilar) va hatto oʻzlarining kelib chiqishi hamda turmush tarzi boʻyicha tavsiyalar olmoqchi boʻlgan sogʻlom odamlar (hozircha koʻngilochar maqsadlarda) foydalanmoqda.

Ushbu usullar yuqorida aytib oʻtilgan polimeraza zanjir reaksiyasi va ketma-ketlikni aniqlashga asoslangan boʻlib, ular Senger davridan beri koʻplab oʻzgarishlarni boshdan kechirgan va inson genomini bir necha soat ichida oʻqish imkonini beradigan murakkab jarayonga aylangan.

Muallif: Darya Spasskaya. Ushbu maqola nplus1.ru saytidagi “На здоровье. С чего начинались и к чему пришли пять современных направлений медицины” nomli maqolaning tarjimasi.
Muqova surat: freepik.com